裴輎字逸民，有雅量而见识高远，通古博今，从小知名于世。御史中丞周弼见到他感叹道：“裴輎像一座武库，各种兵器齐全，是当世的豪杰啊！”贾充是裴輎的姨父，上表说：“裴秀有辅佐王室的功勋，不幸嫡子早死，遗孤细弱。裴輎才德英茂，足以使嗣国兴隆。”皇帝下诏让裴輎袭爵，裴輎坚意辞让，皇帝不许。太康二年(281)，征召为太子中庶子，迁为散骑常侍。惠帝即位，转任国子祭酒，兼右军将军。
当初，裴輎兄之子裴憬没有官爵，裴輎陈述其先祖功勋，赐爵为高阳亭侯。杨骏将要被杀时，杨骏党羽左将军刘豫，陈兵于门前，遇到裴輎，问太傅杨骏在哪里。裴輎骗他说：“刚才在西掖门遇到太傅，他坐着素车，带着两个随从往西边去了。”刘豫说：“我到哪里去找他！”裴輎说：“应到廷尉。”刘豫听了裴輎的话，遂离开杨骏而去。随即有诏让裴輎代替刘豫兼左军将军，屯兵万春门。杨骏被杀后，裴輎因功当封武昌侯，裴輎请求封裴憬，惠帝竟封给裴輎次子裴该。裴輎又向惠帝陈请，裴憬本是嫡子，应袭巨鹿郡公爵位，先帝恩旨让我袭爵，辞让而不准。武昌侯应是我所受，特请求转封裴憬。裴该当时已娶了公主，故惠帝不听。裴輎迁至侍中。
当时天下暂时安宁，裴輎上奏请修建国学，将经书刻于石碑。皇太子读书开讲明义，陈酒馔祭祀先师孔子，饮宴祭祀射箭各种礼仪，都很有秩序。又令荀藩实现其父荀勖的遗愿，铸钟凿磬，完备郊庙朝会时的礼乐制度。裴輎博学多闻，兼通医术。荀勖修订音律及度量衡时，得到一把古尺，比当时所用尺子短四分多。裴輎上书说：“应改革各种度量器具，若不能全部改革，可先改太医用的衡器。称药物有差错，就会与神农、岐伯定的用药标准不符。药物的轻重，差一分一两就大不相同，可以致人死命，为害尤深。古人寿命长，今人寿命短，未必不是这个原因。”这个意见终于没有被采纳。乐广曾经与裴輎清谈，欲以理说服裴輎，然而裴輎谈论内容丰富广博，乐广笑而不能对。世人以为裴輎是言谈之林薮。
裴輎因贾后不喜欢太子，上表直言，请求提高太子生母谢淑妃的位号，又上奏增设护卫东宫的后卫卒吏，提供三千士兵，于是东宫宿卫兵共万人。后迁为尚书，侍中官职不变，又加光禄大夫。每授予一个职务，裴輎未尝不殷勤辞让，有时上表上疏十余次，博引古今成败的事例以成文，读者莫不寒心。裴輎深忧贾后乱政，与司空张华、侍中贾模商议欲废贾后而立谢淑妃。张华与贾模都说：“皇上自己无废黜贾后之意，如我等专断行事，皇上内心不以为然。且诸王血气方刚，贾后朋党，必有异议，恐怕灾祸一触即发，那时身死国危，也无益于国家社稷。”裴輎说：“公所考虑的确有道理。但贾后昏聩，无所忌惮，不久将使天下大乱，这该怎么办呢？”张华说：“你们两个目前还为贾后所信任，可在其左右殷勤以祸福相劝戒，可望不要出现太悖理的行为。幸而天下尚为安宁，可以过几年悠闲日子。”这个计划遂被搁置。
裴輎早晚劝说姨母广城君，使她告诫贾后要像对待亲生子一样对待太子。有人劝告裴輎说：“你有幸能在宫内外尽情说话，可直陈己见，如意见不被接受，则可以病为由而退隐。这两条如不赶快行动，就是再上十次表，大难也难以避免了。”裴輎慷慨叹息良久，竟没有这样做。
裴輎后来迁为尚书左仆射，侍中官职不变。他虽是贾后的亲戚，然而德望素高，四海之内，无人说他因亲戚关系而晋升，而惟恐他不居高位。
不久皇帝又使裴輎专任门下事，裴輎坚决辞让，皇帝不听。裴輎上书说：“贾模刚去世，又让我接替此职，这就满足了外戚的愿望，是显示用人偏私的举措。皇帝亲族哪有能力自保，他们只知道依靠亲戚攀援不放。然而汉代二十四个皇帝，只有孝文帝、光武帝、明帝不重外戚，他们的外戚才得以保全，也不是这些外戚特别贤良，而是因为他们处在安全的地位。昔日鲁国的穆叔不办越礼的宴乐，我也不敢接受超出常规的诏命。”又上表说：“咎繇为虞之谋士，伊尹为商之宰相，吕望辅周，萧何张良佐汉，皆建树功业，光被四极，泽及嗣君，咎单、傅说、祖乙、樊仲，亦有中兴之功。这些人或发现于乡鄙，或提拔于民间，岂不是崇尚才德的举动，才使这些朝代达到盛世之美吗？遍观近世，不能仰慕古代尚贤之风，沉溺于近侍之情，多用后妃亲族，以致天下不安。汉朝疏广劝诫太子不宜以舅氏为官属，前人以为是知礼。况朝廷为何一定要取用外戚，即使是亲疏才德相等，还应该先用疏者，以表明朝廷用人特别公平，汉世不用冯野王，就是例子。”表呈上以后，皇帝又特下诏开导，敦促其上任。
当时陈准之子陈匡、韩蔚之子韩嵩同在东宫侍奉太子，裴輎进谏说：“建立东宫，是为了储备帝王之才。与太子交游接触的，必须选拔英俊人物，成年有德之人。陈匡、韩嵩年幼柔弱，不懂做人之道立身之节。东宫应是体现少年早成的表率，而今有童子侍从的名声，不是垂范远近的正大之理。”愍怀太子被废时，裴輎与张华苦苦争谏而惠帝不听。
裴輎深深忧虑当时风俗放荡，不尊儒术。何晏、阮籍在世人心目中名望很高，口谈玄虚，不遵礼法，倚仗当权者的宠信，白吃俸禄，无所事事；至于王衍之类的人，声誉太盛，位高势重，不以世务为己任，互相仿效，世风衰败，于是著《崇有论》以阐释当时的弊端。王衍之徒，交互进行对裴輎攻击驳难，但都不能使裴輎屈服。又著《辩才论》，对古今精义都进行了辩析解释，此文未完成而裴輎遇害。
当初，赵王司马伦谄媚巴结贾后，裴輎很厌恶他。司马伦多次请求官职，裴輎与张华坚决不许，因此深为司马伦所怨恨。司马伦又暗地图谋篡位，欲先除掉朝中有德望的大臣，就趁废贾后的时候，把裴輎也杀了，终年三十四岁。裴輎有两个儿子裴嵩、裴该。司马伦也想把他们杀掉。梁王司马肜、东海王司马越认为裴輎父亲裴秀有功于王室，配食太庙，不宜使后嗣灭绝，以此劝说司马伦，故二子得免于死，被贬徙到带方。惠帝复位后，追复裴輎本来官职，以卿礼改葬，谥号为“成”。以裴嵩嗣爵位，任中书黄门侍郎。裴该为从伯裴凯过继，为散骑常侍。二人都被抢粮活命的流民头目陈午害死。
